KIMIA MEDISINAL : ANALGETIK

ANALGETIK

     PENGERTIAN :

ü  Obat yang digunakan untuk mengurangi rasa sakit

ü  Senyawa yang dalam proses terapeutik, meringankan atau   mengurangi rasa nyeri tanpa memiliki kerja anestesi umum 

Nyeri sebenarnya berfungsi sebagai tanda adanya penyakit atau kelainan dalam tubuh dan merupakan bagian dari proses penyembuhan (inflamasi). Nyeri perlu dihilangkan jika telah mengganggu aktifitas tubuh. 

Mekanisme terjadinya nyeri adalah sebagai berikut  :

Rangsangan(mekanik, termal atau Kimia) diterima oleh reseptor nyeri yang ada di hampir setiap jaringan tubuh,  Rangsangan ini di ubah kedalam bentuk impuls yang di hantarkan ke pusat nyeri di korteks otak. Setelah di proses dipusat nyeri, impuls di kembalikan ke perifer dalam bentuk persepsi nyeri (rasa nyeri yang kita alami).

PEMBAGIAN OBAT ANALGESIK:

Dibedakan dalam 2 kelompok berdasarkan potensi kerja dan mekanisme kerja

1.      Analgetik berkhasiat kuat

       - bekerja pada otak dan SSP

       - kelompok analgesik opiat

2.   Analgetik berkhasiat lemah

      - bekerja pada sistem saraf perifer

      - biasanya diserta sifat antipiretik, antiinflamasi dan  

        antireumatik

      - kelompok nonsteroid antiinflamasi

ANALGESIK KUAT	ANALGESIK LEMAH
1.      Opium 2.      Morfin 3.      Heroin 4.      Pethidin dan Metadon 5.      Tramadol 6.      Nefopam	1.      Derivat  Asam Salisilat : Asetosal 2.      Derivat P-Amino Fenol : Parasetamol 3.      Derivat Pirazolon : Antalgin 4.      Derivat Asam Fenamat : Asam Mefenamat 5.      Derivat Asam Propionat : Ibuprofen 6.      Derivat Oksikam

ANALGESIK OPIAT/ OPIUM / NARKOTIK

Merupakan kelompok obat yang memiliki sifat sebagai morfin/opium. Meskipun memperlihatkan berbagai efek farmakodinamik yang lain, golongan obat ini terutama digunakan untuk mengurangi atau menghilangkan rasa nyeri .

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi SSP secara selektif. Mekanisme kerja analgesik dengan pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Struktur  yang memiliki peran penting dalam analgesik (dalam  morfin) :

§   Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der wall.

§   Tempat anionik yang berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.

§   Lubang yang sesuai untuk –CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin.

Contoh obat :

  Morfin, codein, etilmorfin, heterooksida, asetil morfin, dihidromorfin, normorfin.

Hubungan Struktur Aktifitas Turunan Morfin :

ü   eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik

ü   eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik

ü   perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

ü   pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik

ü   hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi

ü  substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik

ü   pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas

ü   pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas 

ANALGETIK NON NARKOTIK

Analgetik non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat (analgetika ringan), juga sebagai antipiretik dan anti radang.

Mekanisme kerja :

§  analgesik dengan menghambat secara langsung dan selektif enzim pada SSP yang mengkatalisis prostaglandin yang mencegah sensitisasi reseptor rasa nyeri.

§  antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas

§  antiradang dengan menghambat biosintesis prostaglandin dan mekanisme lainnya.

Penggolongan Analgetik non Narkotik

a)       analgetik-antipiretik

▪        turunan anilin dan p-aminofenol (asetanilid, fanasetin)

▪        turunan 5-pirazolon (antipirin, metampiron, propifenazon)

b)       antiradang bukan steroid [NSAID]

▪        turunan salisilat (asam salisilat, salisilamida, asetosal)

▪        turunan 5-pirazolidindion (fenilbutazon, sulfinpirazon)

▪        turunan N-arilantranilat (asam mefenamat)

▪        turunan asam arilasetat (diklofenak, ibuprofen)

▪        turunan asam heteroarilasetat (asam tiaprofenat, fentiazak)

▪        turunan oksikam (piroksikam, tenoksikam)

                   ▪        turunan lain-lain (benzidamin, asam niflumat) 

Turunan Asam Salisilat

Hubungan  struktur aktivitas :

ü  senyawa anion salisilat aktif sebagai    antiradang, gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

ü  turunan halogen dapat meningkatkan aktivitas tetapi toksisitas lebih besar

ü  adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas

ü  pemasukkan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme (hidrolisis gugus asetil) menjadi lebih lambat.

ü  adanya gugus aril yang hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.  

Farmakokinetika beberapa obat analgetik :

1.      Meperidin

      Pada pemberian secara intramuskuler, meperidin diabsorbsi secara cepat dan komplit, dimana kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 20 – 60 menit. Bioavailabilitas  secara oral mencapai 45% - 75%. Meperidin 64% terikat pada protein plasma, dengan  lama kerja 2 – 4 jam dan waktu paruh eliminasinya adalah 3 – 4 jam. Rata – rata metabolisme meperidin adalah 17% per jam. Meperidin 80% dimetabolisir di hati melalui proses hidrolisis dan dimetilasi  menjadi normeperidin dan asam meperidinat. Setelah mengalami konjugasi akan dikeluarkan melalui ginjal. Sebanyak 5% - 10% meperidin diekskresi melalui ginjal tanpa mengalami perubahan, sedangkan kurang dari 10% diekskresi melalui sistem bilier.

2.      Heroin

      Heroin diabsorpi dengan baik di subkutaneus.

      Distribusi : heroin dengan cepat masuk kedalam darah dan menuju ke dalam jaringan. Konsentrasi heroin tinggi di paru-paru, hepar, ginjal dan limpa, sedangkan di dalam otot skelet konsentrasinya rendah. Konsentrasi di dalam otak relatif rendah dibandingkan organ lainnya akibat sawar darah otak. Heroin menembus sawar darah otak lebih mudah dan cepat dibandingkan dengan golongan opioid lainnya. Metabolisme heroin didalam otak cepat mengalami hidrolisa menjadi monoasetilmorfin dan akhirnya menjadi morfin, kemudian mengalami konjugasi dengan asam glukuronik menajdi morfin 6-glukoronid yang berefek analgesik lebih kuat dibandingkan morfin sendiri. Akumulasi obat terjadi pada pasien gagal ginjal. Ekskresi Heroin /morfin terutama diekstresi melalui urine (ginjal). 90% diekskresikan dalam 24 jam pertama, meskipun masih dapat ditemukan dalam urine 48 jam heroin didalam tubuh diubah menjadi morfin dan diekskresikan sebagai morfin.

Pertanyaan : 

1.      Bagaimana pengaruh obat morfin terhadap kerjanya sebagai analgetik jika gugus hidroksi alcohol di Modifikasi (hilangkan) dari strukturnya ?

2.  Apa saja contoh mediator nyeri ?

3. Boleh gak digunakan kombinasi obat antara analgetik narkotik dengan analgetik non-narkotik?

4. Apakah  semua obat golongan analgetik kuat dapat digunakan untuk anak-anak dan lansia?

5. Apa perbedaan aktivitas dari morfin dan kodein jika ditinjau dari strukturnya?

6. Analgetik jenis apa yg bisa digunain untuk endometriosis

7. Bagaimana mengatasi nyeri tanpa meminum obat ?

mohon penjelasannya ya J

LEVODOPA : Mekanisme Kerja dan Efek Samping

LEVODOPA

            Parkinsonisme adalah sindrom klinis yang ditandai oleh tremor, gerakan lambat, dan tonus meningkat. Hal ini bisa di jupai pada penyakit parkinson idiopatik atau karena etiologilain, seperti obat anti-dopaminergik dan penyakin wilson. Penyakit ini menimbulkan gejala sulit berjalan, tremor, sering jatuh, atau kemunduran umum.

            Penyakit parkinson merupakan gangguan pergerakan progresif lambat dengan penyebab yang tidak diketahui yang terutama mengenai neuron pars kompakta substansia nigra yang mengandung dopamin.

           Levodopa, merupakan obat pada terapi parkinson yang paling efektif, namun memiliki dampak lanjut berupa fluktuasi motorik pada hampir sebagian penderita. Levodopa ini efektif, salah satunya karena dapat menembus sawar darah otak atau disebut blood brain barrier (BBB). Di dalam otak, senyawa ini akan diubah menjadi dopamin setelah mengalami metabolisme melalui reaksi dekarboksilasi. Berhubung adanya perubahan menjadi dopamin ini maka mekanisme kerja dari levodopa adalah berupa pengisian kekurangan dopamin pada korpus striatum sehingga jumlah neurotransmitter dopaminnya dapat bertambah.

Perlu diketahui bahwa Levodopa ini diindikasikannya untuk penyakit parkinson yang jenisnya bukan disebabkan oleh obat. Terdapat kontraindikasi apabila pasien menderita narrow-angle glaucoma, melanoma, dan penggunaan obat MAO inhibitor. Terdapat efek samping pada penggunaan obat ini, pada sistem cerna, 80% pasien akan merasakan mual, muntah, tidak nafsu makan akibat adanya perangsangan CTZ (Chemoreceptor Trigger Zone) oleh dopamin yang mana efek samping ini dapat diatasi dengan penggunaan Domperidon.

 Efek samping yang lain terkait dengan adanya pembekuan gerakan, tidak bisa melangkah atau langkahnya pendek sekali. Efek samping yang lainnya lagi bisa berupa diskinesia dan gerakan spontan abnormal, perpendekan masa kerja Levodopa, fenomena pasang surut (on/off), efek samping pada sistem kardiovaskular (Levodopa dapat menyebabkan hipotensi ortostatik, takikardi, dan aritmia serta peningaktan kontraktilitas jantung yang mana dalam hal ini dapat diatasi dengan penggunaan propanolol), dan pengaruhnya terhadap efek metabolik dan endokrin (penggunaan Levodopa dan dopaminergik dapat menghambat sekresi prolaktin). 

Berikut merupakan mekanisme yang menggambarkan adanya perubahan levodopa menjadi dopamin dengan adanya enzim L-AAD (L-Aromatic Amine Decarboxylase).

             Penjelasannya adalah sebagai berikut, sebelum adanya tambahan levodopa dari luar (asupan obat), levodopa pada keadaan normalnya sudah ada, adanya levodopa terjadi ketika di neuron presinaptik terjadi perubahan senyawa fenilalanin yang masuk ke ujung saraf menjadi L-tirosin dan selanjutnya diubah menjadi Levodopa yang berdasarkan hal inilah ketika terjadi kekurangan produksi dopamin, levodopa secara langsung dapat diperoleh dari luar (eksogen menggunakan obat) sehingga kebutuhan dopaminnya terpenuhi yang mana Levodopa akan segera diubah menjadi dopamin dengan bantuan L-AAD yang telah disebutkan sebelumnya.

                  Sebagai salah satu neurotransmitter, dopamin dilepas dari ujung saraf dan akan berinteraksi dengan reseptor dopamin (D1, D2, dan D3). Dopamin yang dilepas dari ujung saraf dapat ditarik kembali (reuptake) melalui adanya transporter dopamin (DAT). Dopamin kemudian juga dapat dimetabolisme melalui jalur MAO (Monoamin Oksidase) B oleh aldehid dehidrogenase menjadi DOPAC (asam 3,4-dihidroksifenilasetat). DOPAC kemudian diubah lebih lanjut menjadi HVA (asam homovanilat). Bentuk levodopa dapat dimetabolisme dalam jalur metabolisme COMT (katekol-O-metil transferase) melalui 3)MD (3-O-Metildopa). Hal inilah yang menyebabkan kadar dopamin dapat rendah meski sudah diberi prekursor levodopa.

                  Untuk informasi saja, berdasarkan suatu penelitian, sebaiknya pemberian kombinasi karbidopa/levodopa diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.

Karbidopa berbeda dengan levodopa. Karbidopa bekerja dengan cara menghambat enzim L-AAD. Levodopa dapat dikombinasi dengan Karbidopa untuk mengurangi efek samping seperti mual, muntah, aritmia kardiak, dan hipotensi postural.

Efek samping apa yang dapat dialami karena Levodopa?

Efek samping yang dapat terjadi seperti berikut ini:

      Gangguan GI seperti mual, muntah, anoreksia.

      Perdarahan GI pada pasien maag.

      Hipotensi ortostatik , aritmia jantung.

      Gejala psikiatrik (terutama orang tua), depresi dengan atau tanpa                kecenderungan bunuh diri.

      Gerakan yang tidak normal disengaja atau diskinesia, delirium, halusinasi.

      Meningkatnya sedikit jumlah enzim hati, BUN dan asam urat.

      Leukopenia Transient dan trombositopenia

Tidak semua orang mengalami efek samping berikut ini. Mungkin ada beberapa efek samping yang tidak disebutkan di atas. Bila Anda memiliki kekhawatiran mengenai efek samping tertentu, konsultasikanlah pada dokter atau apoteker Anda.

Bagaimana dosis Levodopa untuk orang dewasa?

Dosis Dewasa Biasa untuk Penyakit Parkinson

Awal: 250 sampai 500 mg secara oral dua kali sehari dengan makanan.

Pemeliharaan: 3000-6000 mg / hari dalam 3 dosis yang terbagi atau lebih.

Dosis Dewasa Biasa untuk Restless Legs Syndrome

50 mg secara oral 1-2 jam sebelum tidur (diberikan dengan inhibitor dopa-dekarboksilase).

Dalam dosis apakah Levodopa tersedia?

Tablet, Oral: 0.1g, 0.25g, 0.5g


Pertanyaan :

1.      Bagaimana farmakodinamik dari levodopa?
2. Apakah levodopa aman untuk ibu hamil dan menyusui? Menurut FDA termasuk kategori apakah obat ini?

3.      Apakah obat ini bole di kombinasi dgn obat lain? apakah ada interaksi pd makanan?

4.      Selain levodopa apa obat alternatif untuk parkinson?

5.      Dan bagaimana kontraindikasi levodopa?

Mohon penjelasannya ya J

"KIMIA MEDISINAL ?"

“Kolaborasi Kimia & Medis gitu maksudnya?”

“Kimia biasanya reaksi-reaksi gitu,nah hubungannya dengan medis apaan?”

“Merancang obat nih?”

“Prinsipnya gimana? “

“Kimia Medisinal adalah Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang ilmu kimia & biologi yg digunakan untuk memahami mekanisme kerja obat.”

Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah:

Ilmu pengetahuan yang mempelajari  penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul.

Rancangan Obat itu adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

Jadi kita bakalan merancang dan mendesain ulang struktur obat yang masih ada kekurangan (Efek Samping = ES) dan meningkatkan efek farmakologinya dengan catatan mengurangi biaya dan waktu dari kesalahan dan kegagalan penelitian nantinya, jadi efektif banget kan haha.

Di-KIMED ini kita mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dari senyawa aktif. Yang pertama identifikasi dulu senyawa aktif baru alias Lead Compound (senyawa induk), langkah ke 2 optimasi jadi efek samping dan toksisitas yang tinggi akan dimodifikasi dan menghasilkan Analog. Nah kalo udah dapet analog yang ES rendah di uji dan dievaluasi  dulu secara farmakokinetik dan farmasetik supaya sesuai dengan pemakaian klinis dan bisa disintesis dalam jumlah besar.

Hubungan Gugus Fungsional dan Aktivitas Biologis :

• Gugus Fungsional Sama dan Aktivitas Biologis Sama

Antibakteri

• Struktur Kimia Berbeda tapi Aktivitas Sama

diuretik

• Unit Struktur Sama tapi Aktivitas Beda

“Gimana sih caranya ?”

Nih dalam mendesain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target. Jadi kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari molekul baru

Metode komputasi disini memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D.

Menggunakan metode desain molekular berbasis ligan atau receptor. Pendekatan berbasis ligan dapat digunakan jika struktur site receptor tidak diketahui, tetapi suatu seri senyawa yang telah diidentifikasi menujukan aktivitas yang menarik. Agar dapat digunakan lebih efektif, suatu kajian sebaiknya memiliki senyawa-senyawa yang mirip dengan aktivitas yang tinggi, tanpa aktivitas, dan dengan aktivitas yang menengah. Dalam mengenal pemetaan bagian yang aktif dari suatu senyawa (site mapping), suatu usaha dilakukan untuk mengidentifikasi suatu pharmacophore, suatu bentuk struktur analog dari senyawa tersebut.

"Pharmacophore ?"

 Pharmacophore merupakan suatu perwujudan dari sekumpulan kelompok gugus-gugus fungsi dalam bentuk tiga dimensi yang mengisi geometri dari site reseptor Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat.

 Pertanyaan :

1.      Apakah Keuntungan dan kelebihan metode menggunakan komputasi dalam merancang obat ini?

2.      Ada nggak sih hubungan kimed ini dengan cabang ilmu lain?

3.      Bagaimana caranya menemukan senyawa utama ?

4.      Sumber-sumber obat yang di gunakan itu berasal dari mana saja?

5.      Tolong berikan contoh dari masing-masing sumber obat tersebut

Mohon penjelasannya ya J