ANTIHISTAMIN, GOLONGAN DAN TURUNANNYA

ANTIHISTAMIN

Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen IgE. Cromolyn dan Nedocromil diduga mempunyai efek tersebut dan digunakan pada pengobatan asma, walaupun mekanisme molekuler yang mendasari efek tersebut belum diketahui hingga saat ini.

Antihistamin merupakan obat antialergi yang bekerja dengan menghambat pengelepasan histamin. Namun, meskipun penggunaannya aman antihistamin generasi pertama sering menimbulkan efek samping berupa sedasi yang menyebabkan rasa kantuk & penurunan daya tangkap. Hal ini tentunya sangat mengganggu aktivitas sahri-hari.

Maka dari itu penting untuk kita sebagai farmasis untuk  mengetahui sifat kimia fisika, hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa atau mengetahui HKSA dan mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat, yang merupakan bagian penting rancangan obat untuk mendapatkan suatu obat  baru  dengan  aktivitas  & keselektifan  yang  lebih  tinggi dan efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu :

Ø  Antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

Ø  Antagonis H2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita pada tukak lambung serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.

Ø  Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik.

Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya.

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dangan jalan memblokir reseptor histamin (penghambatan saingan).

Histamin adalah suatu amin nabati yang ditemukan oleh Dr.Paul Ehrlich (1878) dan merupakan produk normal dan pertukaran zat histidin. Asama amino ini masuk ke dalam tubuh terutama lewat daging dan di jaringan (juga di usus halus) di ubah secara enzimatis menjadi histamin (dekarboksilasi).

Biasanya dengan istila “antihistaminika” selalu dimaksud H1-blokers. Selain bersifat antihistamin, obat-obat ini juga memiliki  berbagai khasiat lainnya, yakni daya antikolinergis, antiemetis, dan daya menekan SSP (sodatif), sedangkan beberapa di antaranya mempunyai efek antiserotonin dan lokal anestetis (lemah).

1. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H1 (Antihistaminika Klasik)

Golongan ini dibagi lagi berdasarkan rumus bangun kimianya, yaitu:

•      Senyawa Etanolamin; antara lain Difenhidramin, Dimenhidrinat Karbinoksamin maleat.

•      Senyawa Etilendiamin; antara lain Antazolin, Pirilamin, dan Tripelenamin.

•      Senyawa Alkilamin; antara lain Fenirarnin, Klorfeniramin, Bromfeniramin, dan Deksklorfeniramin.

•      Senyawa Siklizin; antara lain Siklizin, Klorsiklizin, dan Homoklorsiklizin.

•      Senyawa Fenotiazin; antara lain Prometazin, Metdilazin, dan Oksomemazin.

•      Senyawa lain‑lain; yaitu Dimetinden, Mebhidrolin, dan Astemizol.

Sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

a.    Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1.

b.      Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.

c.   Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

d.      Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

e.       Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

f.       Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

1)      Turunan eter amino alkil

Rumus : Ar(Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Hubungan struktur dan aktifitas

a)      Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

b)      Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

c)      Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol

a)  Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik

b)      Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.

c)      Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

d)     Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

e)      Pipirinhidrinat

2)      Turunan etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

a)  Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

b)     Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

c) Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

3)      Turunan alkil amin

Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)2

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin

a)      Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

b)      CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

c)      Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

4)      Turunan piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin

a)  Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a

b)      Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

c)    Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

5)      Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

a)      Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

b)      Metdilazin

c)  Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

d)     Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

e)      Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

2. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 (Penghambat Asma)

Reseptor histamin H2 berperan dalam efek histamin terhadap sekresi cairan lambung, perangsangan jantung serta relaksasi uterus tikus dan bronkus domba. Beberapa jaringan seperti otot polos, pembuluh darah mempuntai kedua reseptor yaitu H1 dan H2.

-Struktur 

Antihistamin H2 secara struktur hampir mirip dengan histamin. Simetidin mengandung komponen imidazole, dan ranitidin mengandung komponen aminomethylfuran moiety.

3. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

 4. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida. Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya.

•      Pheniramin bekerja pada reseptor H1

Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalam bentuk 3 dimensi, sehingga disimpulkan bahwa ikatan reseptor H1 dengan histamin/antihistamin merupakan ikatan spesifik stereo. Beberapa antihistamin seperti cetirizinloratadin dan levocetirizin dapat berikatan dengan reseptor H1 dalam ikatan spesifik stereo. Afinitas dan durasi ikatan antihistamin dengan reseptor berperan pada efektivitas antihistamin. Metode untuk mengukur efektivitasantihistamin dapat dengan cara melakukan uji tusuk kulit(skin prick test), yang diikuti penilaian penghambatan antihistamin terhadap warna merah (flare) dan sembab(wheal) yang ditimbulkan histamin. Antihistamin yang mempunyai afinitas besar terhadapreseptor H1, durasi ikatan antara antihistamin dengan reseptor yang lebih lama dan mempunyai khasiat antiinflamasi akan mempunyai efektivitas yang lebih baik dari pada antihistamin lainnya. Selain itu farmakokinetik dan farmakodinamikantihistamin masih perlu diteliti sehingga didapatkan antihistaminyang tidak menimbulkan efek samping yang berarti.

Apa itu fenotiazin?

Fenotiazin adalah obat yang digunakan untuk mengobati gangguan mental dan emosional yang serius, termasuk skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya, bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Beberapa digunakan juga untuk mengontrol agitasi pada pasien tertentu, mual dan muntah, cegukan yang parah, dan nyeri sedang sampai berat .

Fenotiazin

IUPAC Nama[hide] 10 H-fenotiazin

Nama lain [hide] thiodiphenylamine, dibenzothiazine, dibenzoparathiazine, 10 H-Dibenzo-[b, e] -1,4-thiazine, PTZ

Properti
Molekul Rumus	C 12 H 9 NS
Massa molar	199,27 g / mol
Penampilan	kuning belah ketupat selebaran atau berlian berbentuk piring
Titik lebur	185 ° C, 458 K, 365 ° F
Titik didih	371 ° C, 644 K, 700 ° F
Kelarutan dalam air	0,00051 g / L (20 ° C)
Kelarutan dalam pelarut lainnya	benzena , eter , petroleum eter , kloroform , panas asam asetat , etanol (sedikit), minyak mineral (sedikit)
Keasaman (p Ka)	kira-kira 23 di DMSO

Turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas tranquilizer dan antiemetik, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.

Secara umum pemasukan gugus halogen atau CF3   pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil akan mningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin.

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu system trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kronik. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik atau antikolinergik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obat sedatif-hipnotika, analgetika narkotik atau anestetika sistemik.

Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjang menimbulkan hipotensi, agranulositosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata dan kulit selta sensitifterhadap cahaya.

Contoh turunan fenotiazin yang terutama digunakan sebagai antipsikosis adalah promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesoridazin, perazin (Taxilan), butaperazin, flufenazin, asetofenazin dan carfenazin. Contoh turunan fenotiazin yang terutama digunakan sebagai antiemetik adalah proklorperazin dan perfenazin.

Struktur turunan fenotiazin dengan rantai samping aminoalkil

Hubungan struktur dan aktivitas

a. Gugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

b. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

c. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

d. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

e. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

f. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

g. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.

h. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

i. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

j. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

Pertanyaan :

1. Bagaimana mekanisme terjadinya inflamasi?
2. Apa yang menyebabkan lepasnya histamine?
3. Apa saja efek samping antagonis histamin H-1?
4. Tolong jelaskan mekanisme efek samping dari antiinflamasi generasi1?
5. Durasi ikatan antara antihistamin dengan reseptor yang lebih lama dan mempunyai khasiat antiinflamasi akan mempunyai efektivitas yang lebih baik, nah bagaimana cara meningkatkan durasi ikatan? Tolong berikan contoh gugus apa pada struktur obat antihistamin yang perlu di modifikasi?
6. Bagaimana mekanisme efek samping dari turunan fenotiazin?
7. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik atau antikolinergik, tolong jelaskan apa itu:

a.     Antiemetic

b.     Simpatolitik

c.     Antikolinergik

8. Kenapa turunan fenotiazin ini memiliki efek sedasi?
9. Bagaimana tingkat kekuatan efek sedasi turunan dari fenotiazin? Tolong berikan contohnya.
10. Fenotizin dan turunannya dapat di buat bentuk sediaan apa saja?
11. Apa criteria kondisi medis pasien yang tepat untuk diberikan obat ini?
12. Nama dagang yang komersial untuk golongan dan turunan fenotiazin?
13. Apakah Golongan fenotiazin ini aman untuk ibu hamil dan anak anak?
14. Bagaimana ikatan reseptor dengan turunan fenotiazin?
15. Bagaimana menghindari efek sedasi dari golongan fenotiazin?

Mohon penjelasannya ya J